A股购,为并购而生

金斯瑞生物科技:啥情况!短短1个月,股价涨了255%?!


有一家医药公司,曾经在短短1个月左右时间,股价就暴涨了255%。其画风如下:


这是在2017年12月4日到2018年1月30日。一个医药公司,股价如此暴涨,难不成有什么重磅产品要上市了?


差不多,你们猜对了一半。


其股价暴涨,是因为2017年12月11日,CFDA正式受理了它的新药临床申请。并且,同月,它又和国际制药巨头Janssen(强生子公司)签订了专利授权协议,Janssen向它支付了3.5亿美元的预付款。


就因为一个专利授权协议,股价就长这么高,凭啥?


因为,它占据的是现在当下最火热的医疗概念:CAR-T疗法


在这个领域,中国的研发进度仅次于美国,排名世界第二,秒杀欧洲和日韩。不仅如此,从技术上来说,它是国内第一个获得CAR-T疗法临床批件的公司,具有高度稀缺性。


并且,CAR-T疗法是不折不扣的“黑科技”,曾被称为“癌症克星”——黑科技有多黑?从药价就能看出来,就国外上市的两款药来说,售价在30-50万美元左右。


于是,这家公司顺其自然,成为港股医药行业的“网红”。


它,名叫金斯瑞生物科技(港股代码01548.HK),主营DNA、基因合成业务,2017年新增CAR-T业务收入。


2015-2017年,其营业收入分别为0.87亿美元、1.15亿美元、1.53亿美元;净利润分别为0.18亿美元、0.27亿美元、0.27亿美元;经营活动现金净流量为0.2亿美元、0.33亿美元、0.21亿美元;产品毛利率分别为65.83%、66.44%、68.52%;净利率分别为20.19%、23.11%、17.68%。


既然CAR-T这么猛,那么,美国的CAR-T巨头现在都在干什么?


我们查了下数据库——奇怪的是,CAR-T领域的先驱龙头,Kite、Juno,却先后被吉利德、新基公司收购,分别作价119亿美元和90亿美元。


好了,看到这里,问题来了:


1)既然是这么牛逼的赛道,可为什么全球知名的公司Kite、Juno,反而最终是被巨头收购的结局?


2)金斯瑞生物科技,这家港股公司,未来的营收驱动力主要看什么?同时,背后可能潜在的风险有哪些?


3)医药公司的估值,非常复杂。而对本案来说,仅仅一个授权协议,股价就成倍暴涨,那么,它背后的估值逻辑,究竟是怎样的?


今天,我们就通过金斯瑞科技这个案例,来研究下CAR-T疗法的投资逻辑,以及独特的财务特征。本报告,是我们关于抗肿瘤领域的第二篇研究报告,之前的研报,可回看百济神州


— 01 —

风口


之前,在百济神州案例中,我们对抗癌药的历史沿革进行了梳理,其技术迭代历史,经过了“放疗——化疗——靶向治疗——免疫疗法”四大阶段。百济神州在研的PD-1药物,就属于免疫疗法。


不过,免疫疗法的范畴绝不只有PD-1。免疫疗法,总共包括五大类,分别是:细胞因子、肿瘤疫苗、过继性细胞疗法、溶瘤病毒、免疫检查点阻断。


其中,PD-1属于“免疫检查点阻断”,而另一个风口上的疗法——CAR-T疗法,则属于过继性细胞疗法(Adoptive Cellular Immunotherapy,简称“ACT”)。


所谓过继性疗法,其操作流程比较独特:先将细胞从人体提取出来,进行体外培养、扩增,然后再把细胞回输到体内。


第一个想到这种治疗方法的,是美国国家癌症研究院的一名外科医生,Rosenberg。他曾给里根总统做过结肠癌手术,并开创了过继性疗法的先河。


有一次,他发现恶性黑色素细胞瘤附近,聚集着不少T细胞,可是这些T细胞战斗力弱、数量也太少。于是,他脑洞大开:能不能给这些T细胞“赋能”,让它们杀死肿瘤细胞?于是,便有了“过继性疗法”,他取出患者的T细胞,进行体外扩增,再回输到患者体内,同时注射白介素2,以增强T细胞的杀伤力和增殖能力。


不过,这种方法有个缺陷,那就是,“恶黑瘤”属于免疫原性很高的肿瘤(免疫原性,是指抗原刺激机体产生免疫应答的能力)。但是,对于免疫原性很差的肿瘤,单纯增加T细胞数量,效果并不好。


因为,T细胞有MHC的限制性,使得肿瘤细胞会发生“免疫逃逸”,逃脱T细胞的围剿。


为了解决这个问题,1989年,另外一名犹太人科学家Zelig Eshhar,再次开脑洞:给T细胞安装一个抗体(scFV),当抗体遇到肿瘤抗原,就会激活T细胞。


这,就是第一代CAR-T的雏形。



但是,肿瘤细胞很“聪明”,实验中很难找到肿瘤的相关抗原,也就很难激活T细胞。并且,由于缺乏共刺激信号,T细胞还会未老先衰,起不到抗肿瘤的作用。


于是,寻找合适的共刺激信号,成为后续CAR-T技术迭代的首要问题。


1998年,出现了第二代CAR-T疗法。


第二代主流的CAR-T产品有两种设计,根据共刺激结构域的不同,分为:一种用CD28,一种用4-1BB(又名CD137)。



(图片来源:淋巴瘤之家)


CD28,是发现最早、且是“T细胞最强”共刺激分子,它可以直接绕过MHC限制性障碍,激活T细胞。


但是,万万没想到,正是由于刺激作用太强,导致副作用太大,实验者在注射后发生了“细胞因子风暴”(易引起急性呼吸窘迫综合症和多器官衰竭),12-24小时内全部被送进重症监护室,成为临床试验历史上一次惨痛教训。


而4-1BB,刺激性没有CD28那么强,但是免疫应答的持续性,比CD28更好。


后来,宾夕法尼亚大学的Carl H. June,发明了以CD19为靶点,用4-1BB做共刺激结构域的药物——CTL-019(商品名Kymriah)。


Kymriah这款药,被诺华收购并成功商业化生产,成为全世界第一个上市的CAR-T产品。


值得注意的是,4-1BB这个共刺激信号发明专利,是属于一家叫Juno Therapeutics的公司。这家公司,后来与诺华,并列全球CAR-T三巨头之一。


好了,发展到这里,CAR-T的第二代技术,已经较为成熟,且应用最为广泛,但是,技术进步的脚步还是不能停下。


之后,CAR-T的第三代设计思路,意图把CD28的强效性、4-1BB的持久性,结合到一起。来看下图第三代CAR-T结构:



(图片来源:淋巴瘤之家)


这还不够,还有第四代设计思路——科研界继续在第三代的基础上,进一步改良,比如,试着让CAR-T分泌白介素12,加强免疫应答,或者,装入一个自杀基因,当免疫反应过度时,让CAR-T细胞自我毁灭。


但目前,第三代、第四代技术还不成熟,第四代技术也没有公认的标准。因此,市场主流的CAR-T技术,还是以第二代为主,目前已经形成了诺华、Juno、Kite三巨头鼎立的格局。


在诺华Kymriah全球首发上市后,Kite也在吉利德的支持下,将全球第二只CAR-T药品——KTE-C19(商品名Yescarta),推向了市场。


但值得注意的是,除了在共刺激结构上的突破,CAR-T疗法的推进,还体现在靶点的突破上。


CD19,是在大多数B细胞淋巴瘤和白血病中被发现的癌细胞抗原,它能在癌细胞上大量表达,而且还因为它在别的细胞表面的表达量很少、甚至不表达,所以对患者而言,这是一个比较安全的靶点,也是目前使用最多的靶点。参与者有Kite、Juno、诺华、复星医药等。


除此之外,还有一个BCMA靶点,也是当下非常火热的靶点,竞争者有Bluebird、Juno、诺华等。


看到这里,CAR-T似乎很完美,但是其本身还是有些细节不容忽视。比如:


一是,有一定的副作用,比如细胞因子风暴、神经毒性、以及存在脱靶现象。


二是,它主要偏向于治疗血液肿瘤,因此,未来若能在实体瘤领域出现技术亮点,会将进一步扩大CAR-T的威力。目前,在研的实体肿瘤靶点有GPC3(适应症为晚期肺癌、胃癌等),mesothelin(胰腺癌等),EGFR(恶性胶质母细胞瘤),EpCAM(乳腺癌等)。


三是,CAR-T疗法是一个点对点、高度定制化和个体化、难以异体复制的抗癌疗法。整个治疗过程,操作非常繁琐,更重要的是,CAR-T治疗的费用会很高——Kymriah售价高达47.5万美元,而Yescarta售价为37.3万美元。


看完国外的CAR-T疗法,再看看国内。


我国CAR-T疗法的开端在2009年,卫生部将免疫细胞治疗技术纳入可进入临床研究和应用的第三类医疗技术管理。一开始,监管体制相对宽松,部分医疗机构在没有卫计委批准的情况下,私自开展免疫细胞治疗项目,行业快速发展。


南京传奇生物、西比曼、安科生物,都是在这一时期成立的。到了2016年,整个行业发生了拐点。


2016年4月,“魏则西事件”曝光。确诊为滑膜肉瘤的魏则西,通过百度搜索到某医院,进行了DC-CIK生物免疫疗法。但是,并没有对他的病情起到作用,自此大家开始对免疫疗法的疗效产生了怀疑。


此事之后,监管层叫停了免疫疗法的临床及上市,免疫疗法在我国出现了短暂的停滞阶段,并进入整顿期,并慢慢规范细胞治疗产品的研究、开发与评价方法。


直到2017年12月,国家食药监局正式受理了南京传奇生物的CAR-T临床申请,并于2018年3月,批准了临床试验批件,成为我国首例可以进行临床研究的CAR-T产品。


南京传奇生物,正是本案——金斯瑞生物科技的下属子公司。


说起金斯瑞科技,不得不提一个人:章方良。此人毕业于成都理工学院,后赴杜克大学留学,获生物化学专业博士。毕业后,在美国先灵葆雅公司任职。


2002年,他离开先灵葆雅,自主创业,靠5000美元起家,与两个朋友在美国合作创立GenScript(金斯瑞)公司,主做医药研发“转包”,即:在美国接单,在国内生产。


紧接着,2004年,他回国创业,在南京注册成立金斯瑞,并将核心的研发部门全部搬回了国内,主攻基因合成、DNA合成等业务。


随后,他看中了免疫疗法未来的巨大市场,成立南京传奇生物,主攻CAR-T疗法,其产品主要使用第二代CAR-T技术,主攻BCMA靶点。2015年底,金斯瑞在香港主板成功上市,股价最高时期距发行时,上涨了31倍,画风如下:



如果让你当金斯瑞的老总,梳理完以上发展节点,你认为哪些地方最重要?


— 02 —

一炮而红


第一,在这个领域混,研发能力必须超强;


第二,踩上CAR-T风口,并且挑选BCMA靶点,避开CD19靶点的激烈竞争。


本案,金斯瑞生物科技成立于2002年,主营业务为基因合成生物药研发外包(CRO,这个赛道我们研究过药明康德)、细胞免疫治疗


其控股股东是GS Corp,持股比例为56.78%。其中,章方良、王博士、王女士为一致行动人,分别持有GS的40.59%、23.235%、11.76%股权。




其上游,为原料供应商,主要原材料包括:限制性核酸内切酶、核酸单体、氨基酸、鼠等。目前共有363名供应商,供应商分散,因此其对上游的话语权较强。


其下游,为医药及生物技术公司、学院及大学、研究机构、政府机关(包括官方检测及诊断中心),以及分销商。其中,医药及生物技术公司为主要客户,销售占比为68.4%,其次为学院及大学,占比16.7%。且前五大客户收入占比为18.6%,客户集中度不高。


这门生意能赚多少钱,来看数据:


2015-2017年,其营业收入分别为0.87亿美元、1.15亿美元、1.53亿美元(折合人民币5.66亿元、7.48亿元、9.95亿元);净利润分别为0.18亿美元、0.27亿美元、0.27亿美元(折合人民币1.17亿元、1.76亿元、1.76亿元);经营活动现金净流量为0.2亿美元、0.33亿美元、0.21亿美元(折合人民币1.3亿元、2.15亿元、1.37亿元);产品毛利率分别为65.83%、66.44%、68.52%;净利率分别为20.19%、23.11%、17.68%。3年营收复合增长率为33%。


从收入结构上看,其主要收入来源于生物科学服务——近三年来,其占收入比重分别为98.44%、93.89%、80.26%。除此之外,它还生产食品及饲料、制药、化工等工业用酶(占比8%),以及CAR-T疗法服务(12%)等。


同时,其毛利结构也是以生物科学服务占比最高,毛利率分别为67%、69%、68%,占毛利比重为79%。



注意,虽然其收入以生物科学服务为主,但是,在2017年,收入结构发生了变化,突然开始新增了CAR-T业务的收入。


所以,下面我们重点来看其两大业务,一是生物科学服务,二是CAR-T。


生物科学服务,包括三类:


1)生命科学研究服务——包括:基因合成、寡核苷酸合成、DNA测序、蛋白生产、多肽合成及抗体开发。主要应用于基础生物研究、疾病及制药研究、农药、环境研究等。


2)生命科学研究目录产品——包括:抗体、重组蛋白、试剂产品等。主要用于生产细胞因子及抗体、预制蛋白分离凝胶、亲和纯化树脂、PCR克隆试剂盒等。


3)临床前药物研发服务(CRO)——研发方向是抗体及蛋白工程、体外药效服务及体内药效服务等。


其中,生命科学研究服务是最核心的业务,主要指的是:DNA合成、基因合成。DNA合成是指,按照预定核苷酸的顺序,将脱氧核苷酸逐个进行人工连接合成DNA链。其中,基因合成是DNA合成的子集。


注意,目前金斯瑞在全球DNA合成市场份额排名第三,占比10.6%,且在基因合成市场排名第一,占25.6%。


由于基因合成业务为自主研发,所以这部分业务的生意流程为:投入研发→采购原材料→建厂→市场推广→销售。


以上,看完DNA合成业务,我们再来看看CAR-T。


CAR-T,即“嵌合抗原受体T细胞免疫疗法”,是利用自身免疫细胞,经体外基因改造后重新注射回体内,并利用这种强化过的免疫细胞,击杀肿瘤细胞。


这一疗法主要用于血液系统肿瘤,具有精准靶向、杀伤性和活跃性持久的特点,也被称为“定向巡航生物导弹”。


其CAR-T业务,目前还没有产品上市,主要采取授权研发(licence out)模式。


2017年,金斯瑞的子公司,南京传奇生物,授予Janssen(强生子公司)共同研发CAR-T细胞免疫疗法的全球权力,并共享开发成本。双方就未来在中国市场的销售收入,传奇生物及Janssen按70/30分成,而在中国境外的收入,则按50/50分成。


因此,2017年,Janssen向传奇生物支付了3.5亿美元的预付款,目前,金斯瑞已确认相关收入0.18亿美元。此后,Janssen还需继续支付里程碑款


所以,这种授权研发模式下的生意流程,为:投入研发→授权专利→预收授权费→里程碑款以及销售分成。


综上,值得注意的是,由于DNA合成已经是一个成熟型的市场,预计到2022年,全球市场规模为4.16亿美元,因此,金斯瑞未来的想象空间,主要集中在CAR-T上。


所以,在保证DNA、基因合成的收入稳步增长的同时,其未来收入增长,要看CAR-T产品的研发进度——研发进度越快,授权费、里程碑款的确认速度越快。


所以,从投资和未来业绩的角度,我们应该重点研究什么?


— 03 —

LCAR-B38M


当然是CAR-T,在研产品。


目前,金斯瑞备受关注的在研CAR-T产品,名为“LCAR-B38M”,主要适应症为多发性骨髓瘤。


多发性骨髓瘤(MM),是一种恶性浆细胞病,是全球发病率第二位的血液系统恶性肿瘤,每年约有11.4万人被诊断为多发性骨髓瘤,每年有8万人死于MM。


多发性骨髓瘤多发于中老年人中,且男性多于女性。我国发病率为1-2/10万。


其肿瘤细胞,起源于骨髓中的浆细胞。浆细胞来源于B细胞,具有合成、贮存抗体即免疫球蛋白的功能,参与体液免疫反应。其病理原因是:骨髓浆细胞异常增生,并伴有单克隆免疫球蛋白分子(M蛋白)过度生成,而正常的红细胞和白细胞产量就会减少,导致免疫功能下降。


MM的临床表现主要有:骨痛、贫血、肾功能不全、高钙血症、反复感染等。


现阶段,多发性骨髓瘤还无法治愈,常用的来那度胺等药物,只能延长患者的无进展生存期(PFS),1年的PFS为68%,2年PFS为41%。利用常规传统治疗,患者寿命可维持3-5年,患者的死亡原因大多是因为感染、出血或者肾功能不全。


由于多发性骨髓瘤是血液系统肿瘤的一种,因此,CAR-T疗法在其中的应用,倍受关注。


之前我们在百济神州的PD-L1中,对T细胞的功能有个大致了解,它拥有自我防御机制,会在体内巡查,识别出异于正常细胞的癌细胞,从而杀死癌细胞。


但是,T细胞,本身缺少特异性识别和杀伤肿瘤细胞的能力,只能通过MHC(主要组织相容性复合体)把抗原呈现到肿瘤细胞表面,以便T细胞识别。可是肿瘤细胞很狡猾,它会发生“免疫逃逸”


“免疫逃逸”,是个很棘手的事——一方面,肿瘤细胞会使MHC的工作失灵,从而使T细胞无法识别肿瘤细胞;另一方面,肿瘤细胞会抑制T细胞扩增,甚至使 T细胞凋亡,使其无法发挥杀伤效用。怎么办?


自然得给T细胞添加点“装备”——CAR。武装升级后,T细胞就变为“CAR-T 细胞”。


CAR,Chimeric Antigen Receptor,由三个部分组成:第一部分为目标抗原结合区,它可以无需借助MHC就和肿瘤的抗原直接结合;第二部分为共刺激信号区,它可以活化T细胞,提高T细胞扩增能力,不仅使CAR-T细胞在体内存活时间加长、也增强了抗肿瘤效力;第三部分为重要激活区——CD3,它也同样参与 T 细胞的活化过程。





(图片来源:安信证券)


CAR-T疗法的五步疗法,关键步骤在于:T细胞的扩增。具体步骤如下:


第一步,T细胞分离(抽血),医生从癌症病人身上分离免疫的T细胞;


第二步,修饰,用基因工程对T细胞加入一个能识别肿瘤细胞,并且同时激活T细胞的嵌合抗原抗体,即制备CAR-T细胞;


第三步,扩增,即体外培养,大量扩增CAR-T细胞。治愈一个病人需要几十亿甚至上百亿CAR-T细胞(视患者体型而定);


第四步,回输,医生把扩充好的CAR-T细胞回输到病人体内(一般是分为三次,分别回输20%、30%和50%);


第五步,对病人进行监控,观察病人有无副反应,如果没有副作用,一般一个月左右病人就可以出院。



(图片来源:长城证券)


虽然作用原理相似,但是,由于靶点的不同,CAR-T的适用症也会跟着不同。


目前,CAR-T的靶点至少有16个,其中,CD19、BCMA、CD20等是临床实验中的常用靶点,主要用于治疗白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤等血液瘤。


(图片来源:长城证券)


以上技术细节解决后,回到本案——金斯瑞在研的这款药,其靶点为BCMA(B细胞成熟抗原),是一种极为重要的B细胞生物标志物,其RNA只在多发性骨髓瘤细胞中高度表达,因此,BCMA是一个非常重要的治疗MM的免疫疗法靶点。


目前,在BCMA靶点布局的有Bluebird、诺华、Juno、金斯瑞等,其中 Bluebird进度最为领先。而国内,仅有金斯瑞一家。



(图片来源:国信证券)


就目前公布的金斯瑞LCAR-B38M的临床数据来看,两个月内客观缓解率达到100%。最早接受治疗的19名患者中,有14名达到了严格完全缓解(sCR),其中 5 名经治超过1年的患者依旧保持完全缓解,其缓解率超过Bluebird、诺华。



每一个新疗法的背后,都难免要烧掉巨额的研发资金——你猜猜,研发方面要烧多少钱?


— 04 —

烧钱


金斯瑞科技,2015-2017年,研发投入分别为710.9万美元、946.7万美元、1805.5万美元(折合人民币0.46亿元、0.62亿元、1.17亿元);研发投入占收入的比分别为8%、8%、12%;未将研发投入资本化。其共有研发人员241人,专利46项,15件PCT专利申请。


接着,我们挑选几家布局了CAR-T的上市公司,来做个对比。国内公司有2家,为西比曼、安科生物,国外的公司有5家,为诺华、Kite、Juno、Cellectis、Bluebird:


国内两家,分别为:


西比曼——2015-2017年,研发投入分别为757.32万美元、1147.56万美元、1460.99万美元(折合人民币0.49亿元、0.75亿元、0.95亿元);研发投入占收入的比分别为267%、1100%、0;未将研发投入资本化;共有26项专利。


目前其在研的靶点为CD19,适应症为急性B淋巴细胞白血病、B细胞白血病。


安科生物——2015-2017年,研发投入分别为3586.79万元、5177.63万元、7016.92万元;研发投入占收入的比分别为5.64%、6.1%、6.4%;资本化比例分别为14.99%、33.59%、46.32%(提示一下,要注意这个比例);共有研发人员332人,17项专利。


目前其在研的靶点为CD19,适应症为B细胞淋巴瘤。



国外5家,分别为:


诺华制药—2015-2017年,研发投入分别为76.9亿美元、77.09亿美元、76.3亿美元(折合人民币499.85亿元、501.09亿元、695.95亿元);研发投入占收入的比重分别为15.3%、15.6%、15.2%;未将研发投入资本化。


目前其在研的靶点为CD19、BCMA,适应症为儿童和年轻成人B细胞淋巴瘤、骨髓瘤。


Kite——2014-2016年,研发投入分别为0.23亿美元、0.76亿美元、1.98亿美元(折合人民币1.5亿元、4.94亿元、12.87亿元);研发投入占收入的比重分别为0、447%、900%;未将研发投入资本化。注意,其在2017年被吉利德119亿美元收购。


目前其在研的靶点为CD19,适应症为弥漫性大B细胞淋巴瘤,


Juno——2015-2017年,研发投入分别为2.05亿美元、2.64亿美元、4.52亿美元(折合人民币13.33亿元、17.16亿元、29.38亿元);研发投入占收入的比重分别为1139%、334%、404%;未将研发投入资本化。注意,其在2018年被新基公司收购。


目前其在研的靶点为CD19、BCMA,适应症为成人及儿童B细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤、骨髓瘤。


Cellectis——2015-2017年,研发投入分别为0.58亿美元、0.78亿美元、0.79亿美元(折合人民币3.77亿元、5.07亿元、5.14亿元);研发投入占收入的比重分别为92.9%、139%、235%;未将研发投入资本化。


目前其在研的靶点为CD19、CD123,适应症为急性髓细胞白血病、母细胞性浆细胞样树突状细胞肿瘤、B细胞淋巴瘤。


Bluebird——2015-2017年,研发投入分别为1.34亿美元、2.05亿美元、2.73亿美元(折合人民币8.71亿元、13.33亿元、17.75亿元);研发投入占收入的比重分别为957%、3417%、780%;未将研发投入资本化。


其在研的靶点为BCMA,适应症为骨髓瘤。


以上,这几家的研发投入占收入比重异常的高:西比曼、Kite、Juno、Cellectis、Bluebird。


这是因为,这个领域的研发,确实烧钱,并且产品上市相当慢。


Kite在2017年被吉利德收购,收购后,借助吉利德的资金、技术、渠道优势,Yescarta药品才正式上市。而在收购前,Yescarta并未商业化运作。同时,其他各家也处于研发阶段,产品尚未上市销售,收入都主要来自授权研发模式下的授权费,所以,研发费用/收入的比例,不具有可比性。


但总体来说,从投入研发的绝对值上看,诺华仍然位居行业第一。


好,最烧钱的地方研究完了,接下来回看本案:究竟从哪里赚钱?


— 05 —

授权研发


由于金斯瑞较强的研发能力,2017年以license out的研发模式与Janssen合作,所以产生了递延收入。2017年递延收入为2.09亿美元。


和金斯瑞类似,进行CAR-T疗法研究的公司中,Juno、Bluebird、Cellectis、Kite也以license out的模式与其他公司合作研发。其中


Juno——递延收入主要来源于AstraZeneca、药明康德的授权费,2015-2017年分别为0.15亿美元、0.43亿美元、0.21亿美元。另外,营业收入分别为0.18亿美元、0.79亿美元、1.12亿美元。


Kite——递延收入主要来源于罗氏、AMGEN、复星医药的授权费,2015-2016年分别为0.16亿美元、0.15亿美元。另外,年营业收入分别为0、0.17亿美元、0.22亿美元。


Bluebird——递延收入主要来源于新基公司的授权费,2015-2017年分别为0.06亿美元、0.06亿美元、0.26亿美元。另外,营业收入分别为0.14亿美元、0.06亿美元、0.35亿美元。


Cellectis——递延收入主要来源于Les Laboratoires Servier和Pfizer Inc的授权费,2015-2017年分别为0.54亿美元、0.39亿美元、0.26亿美元。另外,营业收入分别为0.07亿美元、0.26亿美元、0.43亿美元。


从收入规模上看,这几家可比公司的营业收入规模都要比金斯瑞(2017年营收0.18亿美元)要高,收入最高的是juno、其次是Cellectis、Bluebird。这三家中,递延收入最高,即未来收入增长潜力更大的,排序为:Bluebird > Cellectis > juno。



(图片来源:西南证券)


— 06 —

赛道


根据美国Coherent Market Insights发布的市场报告,2017年,全球CAR-T细胞治疗市场估值为7200万美元,2019年至2028年间,市场规模预计呈指数增长,复合年增长率为46.1%,到2028年,全球市场规模达到85亿美元。



(图片来源:中金公司)


目前,国内还没有上市CAR-T产品——如果根据国内CAR-T产品临床申报的进度来测算,预计国产CAR-T产品,有望于2020年上市销售。同时,预计到2027年,CAR-T血液瘤中国市场为100亿元,渗透率达到60%,复合增速为110%。[3]


其中,预计2027年,血液瘤市场以淋巴瘤市场规模最大,约为55亿元,占比55%,其次是白血病(38亿元,占比38),再次是骨髓瘤(6亿元,6%)。



(图片来源:西南证券)


目前,针对CD19靶点研究的公司最多,竞争最激烈,代表公司有诺华、KITE、JUNO三巨头等。而BCMA,几乎是一个空白领域,代表公司Bluebird、诺华等,以及本案的金斯瑞。



(图片来源:国信证券)


另外,还有不少公司在CAR-T治疗实体瘤领域进行了布局,如诺华、JUNO、KITE、上海科济生物、安科生物等。



(图片来源:西南证券)


另外,就渗透率来看,预计未来渗透率最高的是白血病,渗透率可以达到80%;其次为骨髓瘤,渗透率为70%;最低的是淋巴瘤,渗透率为40%。这是因为:淋巴瘤的传统治疗方法复发率不高,而白血病和骨髓瘤用传统方法治疗,疗效远不如CAR-T。


综上来看,靶点多、应用范围最广的是白血病、淋巴瘤,而骨髓瘤还是一个空白区域。


目前,全球上市的CAR-T产品仅有两款:诺华的Kymriah Kite的Yescarta


其中,诺华的Kymriah,是第一个批准上市的CAR-T产品,用于难治性或复发至少两次的B细胞前体急性淋巴细胞白血病(ALL)儿童和年轻成年患者,总体缓解率可达83%。




(图片来源:华金证券)


而中国,目前共有20项CAR-T产品取得临床申请受理,还尚未有CAR-T产品上市。进展最快的是金斯瑞,是国内第一个获临床批准的公司。



(图片来源:转化医学网)


好,到这里,对业绩至关重要的重点来了:金斯瑞的这款药,大概什么时候能够上市?


首先,中国CFDA 药品审评中心于 2017年12月22日,正式颁布了《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则》,对细胞治疗产品的临床试验设计思路和上市要求做出了更加明确的规定:不需要进行 I、II、III 期临床试验,仅需要进行早期临床和确证性临床两个阶段。[2]


其次,对比诺华、Kite的两款CAR-T产品上市进程,从它们获取美国 FDA临床批准到产品上市,耗时都不到一年,其中诺华才短短6个月时间就批准上市,而KITE也仅用了11个月。


然后,再结合其他券商分析师的预测,预计未来3-5年,国产CAR-T产品将陆续上市。


那么,乐观估计,金斯瑞的CAR-T产品上市时间,约在2020年前后。


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研究逻辑


综上,本报告研究逻辑如下:


1)CAR-T这个赛道,有两大壁垒:一是技术壁垒,二是资金壁垒。这使得一些新生的CAR-T巨头,需要不断融资支持研发。因此,原本一开始全球行业内的CAR-T三巨头,分别是Kite、Juno、诺华,到最后,通过收购兼并,变成了诺华、吉利德(Kite)、新基(Juno)。


2)关于吉利德,我们在对歌礼生物的研报中有涉及;关于新基制药,我们在百济神州的报告中有涉及。两家美股公司的画风,分别如下:


吉利德科学(GILD),月线吉利德科学(GILD),月线



新基制药(CELG),月线


2)目前,全球只有两款CAR-T药品上市,分别是诺华的Kymriah 和 Kite的Yescarta。其中,Kymriah2017年8月上市,在2018年上半年的销售收入为2800万美元(折合人民币1.85亿元)。


5)而在国内,目前有CAR-T概念的公司金斯瑞、复星医药、科济生物、安科生物,但是实质进展最快的,还是本案,2018年拿到临床批件。


6)另外,从CAR-T在研产品上看,金斯瑞的在研产品LCAR-B38M,没有选择多数公司深耕的CD19靶点,而是选择了研究企业相对较少的BCMA靶点,用于治疗多发性骨髓瘤。此种选择,是出于差异化竞争的考虑,因为:一方面,CD19靶点目前竞争者较多,并且已上市的两款药均是CD19靶点,而BCMA靶点竞争者相对较少;二是骨髓瘤的未来市场空间也较大。


7)总的来说,CAR-T的竞争,核心要素还是研发。就研发投入来看,金斯瑞的研发投入超过国内其他竞争者,但相较于国外CAR-T巨头,还存在一定差距。另外,由于CAR-T产品采用授权研发模式,还要关注“递延收益”这个科目。


8)不过,本案需要留意的地方是:DNA合成等基础业务,行业天花板不高,未来业绩增长的想象空间,主要维系在CAR-T业务上。那么,其CAR-T产品研发是否成功,就成了投资的关键。


9)既然是在研,那就可能会有风险。因为,曾经Juno在CD28的研发上,发生了3起脑水肿致患者死亡的事故,导致原本可能第一个上市的Juno,被FDA紧急叫停,最终被竞争对手KITE反超。


10)综上,金斯瑞的业绩在2020年前,会保持稳定增长,收入主要来源于:DNA基础业务+CAR-T授权研发费。需要注意的是,如果授权研发费用确认收入的速度加快,也就意味着达成了里程碑条件,对应研发进程的加快。


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估值


接下来,我们再来做个粗略的业绩预测:


1)营收的第一块,来自CAR-T产品LCAR-B38M(预计上市时间2020年),由于目前并无国内竞争者,所以上市前两年假设市占率为100%,未来考虑到国外竞争者的参与,假设市占率为50%,加之在国内市场和Janssen按70/30分成,预计2020-2027年收入0.04-2.16亿元人民币。


2)营收的第二块,除了CAR-T产品收入外,金斯瑞还有其目前主营业务基因合成的收入。目前,这部分业务中,DNA合成和基因合成,分别占全球市占率的第三第一。所以,假设其未来增长会经历三个阶段:快速增长阶段(市场集中度进一步提升)、稳定增长阶段(竞争格局基本稳定)、永续增长阶段。


3)基因合成业务增速方面,我们计算其历史(2012年至2017年的基因合成业务复合增速约为27%,外部分析师预测未来三年收入增速约为27%-28%,行业增速约为15.2%。那么,结合这三个数据和金斯瑞的市场地位,我们取乐观增速为27%,保守增速为15%。


4)乐观估计——第一阶段:快速增长阶段,假设增速保持年复合增速A=27%,时间约为3年;第二阶段:稳定增长阶段,增速为60%*A,为16%,时间约为3年;第三阶段:永续增长阶段,增速降低到第一阶段的30%*A,为8%,时间约为4年。因此,预测基因合成2018-2027年收入为11.22-39.6亿元。


5)保守估计——第一阶段:快速增长阶段,假设增速保持年复合增速A=15%,时间约为3年;第二阶段:稳定增长阶段,增速为60%*A,为9%,时间约为3年;第三阶段:永续增长阶段,增速降低到第一阶段的30%*A,为4.5%,时间约为4年。因此,预测基因合成2018-2027年收入为10.12-25.41亿元。


6)综上,乐观估计,在不考虑2018-2019年授权费结转到收入的情况下,金斯瑞2020-2027年总收入为18.28-41.76亿元;保守估计,其总收入为16.49-27.57亿元。假设,取诺华2015-2017年平均净利率为21%,因此,假设金斯瑞的平均净利率保持在20%。乐观估计,其2020-2027年,其净利润为3.66-8.35亿元;保守估计,其净利润为3.3-5.51亿元。


7)按照当前市值256亿港元(折合人民币222亿元),那么,乐观估计情况下,2020-2027年的预测PE约为26.58倍-60倍;保守估计情况下,预测PE约为40.29倍-67倍


8)最后,我们来看下把CAR-T业务包含在内,其估值情况。由于其产品未来上市预期不确定,无法用PS估值;同时,其目前收入来源仍以DNA、基因合成为主,无法用DCF现金流贴现、以及PE、PB估值。所以,这里我们采用可比公司法、以及未来业绩增速的PEG估值


9)先来看可比公司法——由于Kite、Juno主要定位于白血病、淋巴瘤,这里,我们将金斯瑞对标的竞争对手,定位于同样做多发性骨髓瘤CAR-T疗法的bluebird,后者在美股上市,代码为BLUE.O。目前,其收入规模为0.35亿美元,市值为89亿美元(折合605亿人民币),PE-TTM为-19.5倍。而目前,金斯瑞CAR-T收入规模为0.18亿美元,市值为276亿港元,PE-TTM为135倍。


10)再来看可比交易法——KITE在被收购前,无产品上市,其PE为-28.63倍,市值为102.8亿美元(折合人民币668.2亿元);JUNO在被收购前,无产品上市,其PE为-23.1倍,市值为101亿美元(折合人民币656.5亿元)。


11)再来看PEG估值——2020年至2027年,国内骨髓瘤市场中CAR-T产品的市场规模年复合增速为94%,但考虑到竞争者和销售分成等因素,年复合增速约为76%。粗略按照1倍PEG来看(彼得林奇认可的合理估值点),2020年-2027年的合理pe倍数,大致在76倍左右,那么,76倍PE情况下,其市值区间乐观预计约为278-634亿元,若保守估计,其市值区间预计约为250-419亿元。目前,其市值为256亿港元(222亿元)。


12)最后,就其目前估值而言,是否高估——由于医药公司的特殊性,其股价往往会先于其产品真正上市释放的时间点,而受到市场预期刺激,提前大幅增长。目前,金斯瑞2013-2017年的ROE分别为12.41%、10.81%、16.59%、16.01%、13.21%;而对应的PE TTM已经达到147.34倍。这个估值,显然是在比较高的范围。

本案估值高低,相信看完数据你会有自己的判断。我们只负责基本面研究,不负责你的交易体系。后续的思考,需要你自己独立完成。


注:本案例研究数据,由东方财富Choice数据提供支持,特此鸣谢。



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